AlphaFold 3重磅登场！准确预测所有生命分子结构和相互作用，药物研发迎来全新革命

学术经纬 · 医学 · 3 周前

▎药明康德内容团队编辑

在2018年的第13届国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上，一个改变历史的“选手”诞生了。名为AlphaFold的人工智能首次展露拳脚，它力压其他参赛队伍赢得了蛋白质结构预测竞赛的冠军。在43种蛋白质中，AlphaFold预测了25种的最精确结构，排名第二的队伍只预测出了3种。

两年后，Google DeepMind研究团队在原本的基础算法上构建出了新版本的AlphaFold 2，它突破性通过原子的3D结构，更快速、更准确地预测出蛋白质结构。AlphaFold 2的出现一举解决了延续半个世纪的蛋白质折叠问题，并由此带来了蛋白质结构预测领域的新革命，更多重磅结果在近几年内不断涌现。AlphaFold 2对蛋白质结构的预测不再局限于人类，而是拓展到了动植物、细菌等100万个物种，预测的蛋白质结构数量提升了数百倍（相关阅读：AlphaFold又一重大飞跃！预测出地球上几乎所有蛋白质结构，数字生物学迎来全新时代）。

但这并非AlphaFold的极限。

就在今日的《自然》杂志上，Google DeepMind团队与致力于AI药物研发的Isomorphic Labs合作发表论文展示了全新的AlphaFold 3。DeepMind团队是这样介绍AlphaFold 3的： “A revolutionary model that can predict the structure and interaction of all life’s molecules with unprecedented accuracy”，即该革命性的模型能以前所未有的精度来预测所有生命分子的结构和相互作用。有了AlphaFold 3，我们将能够破解与人类息息相关的各种生物分子复合体（Biomolecular complex）结构，这将蛋白质预测带到了一个全新高度。

探索复杂的生物分子系统是帮助我们理解、治疗疾病的起点，无论是植物还是动物细胞中都含有数十亿不同的分子机器，它们不只是简单地由蛋白质组成，还包含了DNA、RNA、小分子配体等各种组分，同时不同组分之间也存在相互作用，并且还可能涉及到翻译后修饰、离子修饰，这也构成一个个独特的生物分子结构。相比于蛋白质结构，生物分子结构要更加复杂和难以捉摸。

AlphaFold 3模型核心是在AlphaFold 2基础上改进、演化而来，其经由来自Protein Data Bank的各种生物分子、化学结构进行训练，并提升了模型的学习效率。AlphaFold 3以扩散模块（Diffusion Module）替代了AlphaFold 2结构模块来直接预测原子坐标，这种模块与AI图片生成过程类似。

▲AlphaFold 3预测的蛋白质与DNA互作（图片来源：Google DeepMind AlphaFold team）

当研究者将生物分子复合体的“配方”输入到AlphaFold 3后，它会通过扩散过程生成输入系统中每个原子的3D坐标位置，并且在多步骤汇集后构建出精确的分子结构。在各类测试中，AlphaFold 3可以准确地预测复合体中蛋白质与蛋白质之间，以及与核酸分子、小分子、离子和修饰残基的位置、结构和互作。

在预测生物分子的任务中，AlphaFold 3的预测准确率超过了现有的任何模型和系统，这也是首次突破性地只用单一模型就能够成功还原出生物分子结构。除此之外，AlphaFold 3还能更精确地预测药物样（drug-like）相互作用，比如蛋白质与配体结合，或者抗体与靶标分子结合。

这一发现对于药物研发具有极大意义，Isomorphic Labs研究人员就正借助AlphaFold 3开展药物设计。由于AlphaFold 3可以展示过去从未确认的复合物结构，这也让各类新型药物的设计具有了可能性。

▲AlphaFold 3预测的RNA修饰蛋白（图片来源：Google DeepMind AlphaFold team）

现在，研究者可以直接在原子水平上进行创造和测试假设是否成立，只需要几秒钟就能实现精确的原子结构预测，而类似问题传统实验需要数月甚至数年才能解决。研究者测试了一种过往被认为是免疫治疗潜在靶点的蛋白TIM-3，当下数据库中并没有发现可以供小分子结合的位点，但AlphaFold 3在预测结构后，直接就展示出3个可以供小分子结合的晶体结构，这意味着我们瞬间就拥有了可以供药物结合的新位点，以此研发相应的调控药物，这种速度是前所未有的。

目前，Isomorphic Labs正借助AlphaFold 3开展多个药物研发项目，他们也相信这对于未来的药物研发是革命性的，更多过往那些无能为力、被忽略的靶点会更加迅速地得到揭示，各类基于新机制的治疗方式也将随之涌现。

封面图来源：Google DeepMind

参考资料：

[1] Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w

[2] AlphaFold 3 predicts the structure and interactions of all of life’s molecules. Retrieved on May 8th, from https://blog.google/technology/ai/google-deepmind-isomorphic-alphafold-3-ai-model/#life-molecules

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