细胞铁死亡、铜死亡、双硫死亡、焦亡+表观遗传热点设计重磅汇总！陆军军医大学西南医院IF 28+宝藏综述，建议收藏

小张聊科研 · 科研 · 1 周前

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近年来层出不穷的细胞死亡方式让人眼花缭乱，最近在看文献时发现这篇发表在Journal of Hematology & Oncology（IF=28.5/Q1）上的综述，来自陆军军医大学西南医院团队，介绍了不同细胞死亡方式（焦亡、铁死亡、铜死亡和双硫死亡）的表观遗传调控，文章标题：Epigenetic regulation of diverse cell death modalities in cancer: a focus on pyroptosis, ferroptosis, cuproptosis, and disulfidptosis。

表观遗传修饰是细胞中一种常见而重要的修饰，多种细胞死亡的表观遗传调控主要参与关键细胞死亡蛋白的调控，并通过调控关键蛋白的表达水平来影响细胞死亡。这篇综述介绍了表观遗传修饰调控肿瘤细胞焦亡、铁死亡、铜死亡和双硫死亡的机制。

表观遗传修饰

表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA和RNA甲基化。

RNA修饰通过调节细胞的增殖、分化、侵袭、迁移、细胞干性、代谢和耐药性来促进或抑制肿瘤的发生。在RNA修饰中，m6A、m5C和m7G与肿瘤发生有关。

图1 表观遗传修饰的分类

m6A甲基化是mRNA和lncRNA中最常见的内部修饰，常发生在3’UTR。它由三种蛋白调控：甲基转移酶（Writer），如METTL3、METTL14、WATP和RBM15；RNA结合蛋白（Reader），如YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3和IGF2BP1/2/3；去甲基化酶（Eraser），如FTO和ALKBH5。
m5C修饰是RNA胞嘧啶第5位C的甲基化，修饰多种RNA分子中，包括tRNA、rRNA、mRNA和ncRNA。m5C可以维持RNA的稳定性，调节蛋白质的合成和翻译。m5C甲基转移酶的“Writer”包括NSUNs家族和DNMTs家族。去甲基转移酶“Eraser”是由TETs家族催化的。“Reader”包括ALYREF和YBX1。
m7G是鸟嘌呤第7位N原子的甲基化。m7G-帽子对mRNA剪切加工、核质易位和蛋白质合成具有重要作用。m7G的“Writer”包括三种蛋白复合物：RNMT/RAM、METTL1/WDR4和WBSCR22/TRMT112。m7G“Reader”包括eIF4E家族蛋白（eIF4E1/eIF4E、eIF4E2/4EHP和eIF4E3）和Ago2。

不同细胞死亡方式下的表观遗传修饰

细胞焦亡过程中的表观遗传修饰

焦亡是一种程序性细胞死亡，即细胞的持续扩张导致细胞膜破裂和内容物的释放。它主要通过激活强烈的炎症反应来参与多种生理和病理过程。

在焦亡途径中有5个主要的炎症小体：NLRP3、AIM2、NLRP1、PYRIN和NLRC4。顺铂激活MEG3/NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，诱导三阴性乳腺癌（TNBC）的焦亡，从而抑制肿瘤生长和转移。

图2 细胞焦亡的机制

DNA甲基化是一种表观遗传修饰，可调节肿瘤细胞的焦亡。研究表明，DNA甲基化介导了癌症中ZDHHC1的下调。上调ZDHHC1可改变细胞代谢，诱导氧化应激介导的焦亡，抑制肿瘤生长。

m6A修饰也可以调节焦亡。METTL14上调TINCR基因的m6A水平，YTHDF2促进TINCR基因的降解，导致TINCR的表达降低，TINCR对NLRP3的正调控被抑制，最终促进焦亡，调节糖尿病心肌病。

铁死亡中的表观遗传修饰

铁死亡是指过量的铁离子进入细胞诱导的细胞死亡方式，调节多种细胞代谢途径。PUFA-PL合成、铁代谢和线粒体代谢可引起脂质过氧化，诱导铁死亡。相反，GPX4-GSH系统、FSP1-CoQH系统和DHODH-CoQH2系统可以抑制脂质形成，从而抑制铁死亡。

图3 细胞铁死亡的机制

DNA甲基化、miRNA、m6A修饰等表观遗传方式可以调控肿瘤中大多数铁死亡相关基因的差异表达。铁死亡相关蛋白包括GPX4、ACSL4、SCL7A11、FTH1和FSP1。H3K9去甲基化酶KDM3B降低了SLC7A11启动子中H3K9的甲基化，促进了SLC7A11的转录。相反，BAP1和PRC1在SLC7A11的启动子中去泛素化H2A，并抑制SLC7A11的转录。YTHDF1在前列腺癌样本中上调，以m6A-PD-L1方式促进PD-L1表达，降低效应T细胞毒性和CD8⁺T细胞介导的免疫抑制和铁死亡，最终导致不良的临床结果。

铜死亡中的表观遗传修饰

铜稳态的失衡可导致细胞内铜含量的浓度增加和改变一系列的细胞信号通路。铜死亡是近年来的一个新概念，对肿瘤中铜死亡的表观遗传机制的研究较少。与铜死亡相关的lncRNA LINC00853通过PFKFB3显著增强胰腺癌（PC）细胞的糖酵解和细胞增殖，并增加细胞线粒体呼吸水平和肿瘤生长速率。铜胁迫促进METTL16的K229位点的乳酸化修饰，进而增加FDX1的m6A水平，促进FDX1的表达，最终诱导胃癌细胞铜死亡。

图4 Cu⁺在人体中的代谢过程

双硫死亡中的表观遗传修饰

双硫死亡是一种新的细胞死亡形式，主要特征为细胞骨架蛋白的瓦解。在双硫死亡中，NADPH的消耗增加了过表达SLC7A11的癌细胞中的胱氨酸，最终导致细胞内二硫化物分子的积累和细胞死亡。NADPH的消耗和二硫化物的积累导致二硫化物应激，然后这种应激激活一些信号通路，导致肌动蛋白细胞骨架中异常的二硫键和二硫化物中毒。

总之，当细胞处于葡萄糖饥饿状态时，NADPH的合成减少。SLC7A11的高表达导致NADPH耗尽，NADH⁺增加。由于NADPH的降低，胱氨酸不能分解为半胱氨酸。过量的胱氨酸含量最终导致二硫化物胁迫。

图5 细胞双硫死亡的机制

目前，双硫死亡的表观遗传修饰机制尚不完全清楚。研究表明，乳腺癌中与双硫死亡相关的lncRNA可以准确预测乳腺癌的亚型。在三阴性乳酸癌中，LINC02188的表达量最高，而LINC01488和GATA3AS1的表达量最低。在HER2阳性亚型中，LINC00511的表达量最高。在Luminal A亚型和Luminal B亚型中，GATA3-AS1的表达量最高，而LINC00511的表达量最低。

靶向细胞死亡途径的癌症治疗

许多靶向染色质和组蛋白修饰酶的小分子抑制剂在临床上已经成为抗癌药物，如DNMT抑制剂和HDAC抑制剂。

DNMT抑制剂

DNMT抑制剂包括5-氮杂胞苷和地西他滨。地西他滨通过激活lncRNA PAS1来抑制PH20的表达，导致乳腺癌生长和转移的抑制。5-氮杂胞苷能有效逆转前列腺癌抑制基因的表达和细胞生长，提高多西他赛的抗癌疗效。

HDAC抑制剂

FDA已经批准HDAC抑制剂包括伏立诺他、罗米地辛、贝利司他用于T细胞淋巴瘤。萝卜硫素是一类用于治疗结直肠癌的HDAC抑制剂，它可以通过靶向HDAC1和HDAC2来抑制肿瘤进展。伏立诺他可抑制HDAC I和II，还可以通过抑制HIF-1α和VEGF间接作用，最终阻断血管生成。地西他滨和TSA联合使用，通过抑制JNK-ERK和STAT3-JMJD3通路，抑制LPS诱导的BMDMs细胞焦亡。

其他

FL118是一种新型的喜树碱抗癌药物，通过NLRP3-ASC-Caspase-1通路介导SW480和HT29细胞的焦亡，抑制结直肠癌的生长和转移。辛伐他汀激活NLRP3caspase-1-IL-1β和IL-18通路，诱导细胞焦亡，抑制NSCLC细胞迁移。天花粉蛋白（TCS）通过上调NLRP3、ASC、caspase-1和GSDMD，抑制NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，从而促进细胞凋亡。

Erastin是肿瘤中最常见的铁死亡诱导剂，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌和肝癌。柳氮磺胺吡啶是一种FDA批准的具有FIN活性的抗炎药物，可通过诱导铁死亡用于治疗头颈部癌症。索拉非尼是另一种临床批准的抑制SLC7A11的药物，可用于胃癌、肝癌等。

总结

DNA甲基化、组蛋白修饰、m6A修饰等表观遗传修饰在调节肿瘤细胞的不同死亡模式中发挥作用，如焦亡、铁死亡、铜死亡、双硫死亡。调控一些表观遗传修饰相关基因可以提高肿瘤对治疗的敏感性。深入探究表观遗传修饰在癌症耐药性中的关键作用，可以为开发药物或联合策略提供了新思路。