PNAS | 陆林宇/朱依敏/刘一丹团队揭示BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用

BioArt · 生物 · 2 周前

减数分裂同源重组是哺乳动物配子发生的关键步骤。在减数分裂前期，SPO11蛋白复合物程序性地产生大规模的DNA双链断裂（DNA double-strand break，DSB），随后的DSB修复利用同源染色体为模板通过同源重组途径进行，同源染色体之间发生联会，当DSB最终修复完成后每对同源染色体之间形成至少一个交叉。由于减数分裂同源重组障碍严重威胁配子基因组稳定性，减数分裂前期存在一个独特的减数分裂同源重组检查点，负责监测并清除存在减数分裂同源重组障碍的生殖细胞。

卵母细胞减数分裂同源重组检查点位于原始卵泡库建立之前，是卵母细胞质量控制的重要环节。例如减数分裂重组酶DMC1敲除小鼠的卵母细胞由于减数分裂同源重组障碍大量凋亡，卵巢完全萎缩。前人的研究发现，DNA损伤检查点蛋白CHK2敲除可以部分拯救DMC1敲除小鼠卵母细胞的存活。目前，领域内普遍认为CHK2介导的DNA损伤检查点是卵母细胞减数分裂同源重组检查点的主要方式。然而，CHK2敲除仅可以拯救少量DMC1敲除小鼠卵母细胞的存活，提示卵母细胞减数分裂同源重组检查点的核心成员及关键通路尚未被全面揭示。

2024年5月2日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属妇产科医院陆林宇/刘一丹团队与医学院附属妇产科医院生殖内分泌科朱依敏团队合作在PNAS杂志上发表了题为BRCA1 safeguards genome integrity by activating chromosome asynapsis checkpoint to eliminate recombination-defective oocytes的研究论文，揭示了BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用和相关分子机制。

基于前期已发表的工作，该研究首先发现BRCA1敲除的雌性小鼠不育，卵母细胞减数分裂前期存在严重的同源重组障碍，同源染色体无法完成联会，交叉几乎无法形成。这些现象共同提示，BRCA1对卵母细胞减数分裂同源重组至关重要。有意思的是，虽然BRCA1敲除小鼠的卵母细胞存在严重的减数分裂同源重组障碍，但其卵巢大小完全正常，卵巢内卵母细胞的数量与对照组相比无明显差异。因此，除了导致减数分裂同源重组障碍，BRCA1敲除很可能也破坏了卵母细胞减数分裂同源重组检查点，导致减数分裂同源重组障碍的卵母细胞不能被清除。进一步的研究发现，BRCA1敲除很好地拯救了DMC1敲除小鼠卵母细胞的存活，显著恢复其卵巢形态，且拯救效果明显优于CHK2敲除。以上结果说明，BRCA1是卵母细胞减数分裂同源重组检查点的重要成员。

值得注意的是，减数分裂同源重组障碍除了导致DSB不能被修复，通常也导致同源染色体联会异常。进一步的机制研究发现，BRCA1并不参与或调控CHK2介导的DNA损伤检查点，而是特异地定位于未联会染色体轴上，通过ATR激活染色体联会检查点，促进重组障碍卵母细胞的清除。因此，BRCA1是一个全新且重要的卵母细胞减数分裂同源重组检查点成员，而染色体联会检查点很可能是卵母细胞减数分裂同源重组检查点的主要方式。该研究揭示了BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用，研究结果深化了人们对卵母细胞减数分裂同源重组以及卵母细胞质量控制调控机制的认识。

浙江大学医学院附属妇产科医院白龙特聘副研究员、李鹏助理研究员、朱依敏团队博士生项雨为该论文的共同第一作者，陆林宇/刘一丹团队博士后焦晓飞、博士生梁中洋以及已毕业的博士生陈绩源和硕士生宋立村参与了部分研究工作。陆林宇教授、朱依敏教授和刘一丹副教授为该论文的共同通讯作者。中国科学技术大学史庆华教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童明汉研究员、山东大学刘洪彬教授为该研究提供了重要的小鼠模型。

陆林宇为浙江大学转化医学研究院全职PI，同时双聘于浙江大学医学院附属妇产科医院。课题组主要研究方向为DNA损伤修复与生殖细胞发育，主要利用小鼠与细胞模型进行研究，并与临床紧密合作。课题组长期招收博士后，欢迎申请。课题组主页：https://person.zju.edu.cn/lulinyu

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2401386121

制版人：十一

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